Le Dr Nabil G. Seidah se consacre à l’étude d’une famille de 9 protéases, les protéines convertases (PCs) de mammifères PC1, PC2, Furin, PC4, PC5, PACE4, PC7, SKI-1 et PCSK9. Ce sont des enzymes impliquées dans l’activation de précurseurs d’hormones, de facteurs de croissance ou de transcription, de récepteurs ou encore de protéines d’enveloppe d’agents pathogènes. Son équipe se concentre sur le mécanisme d’action de ces enzymes et leur régulation, sur l’identification de leurs substrats et inhibiteurs potentiels. La compréhension affinée de leurs rôles physiologiques dans des cellules et chez la souris a pour but de développer des implications cliniques, comme c`est le cas de PCSK9.

L’équipe utilise un large éventail de techniques: biochimie des protéines et peptides, enzymologie, biologie moléculaire et cellulaire, protéomique et génétique. Le laboratoire possède une collection unique de mutants et a réalisé les knockouts complets et/ou conditionnels de PC5, Furine, PC7 et PCSK9, cette dernière étant une cible privilégiée pour s’attaquer à l’hypercholestérolémie familiale. Le rôle de la PC7 dans le système nerveux central semble être relié au développement de l’anxiété, car les souris dont le gène de PC7 (PCSK7) a été invalidé présentent un phénotype d’anxiolyse. Les rôles clés de SKI-1 et  PCSK9 dans l’homéostasie du cholestérol ont mené l’équipe à s’agrandir et à consacrer des efforts considérables vers des applications pharmacologiques reliées aux maladies cardiovasculaires.

• Professeur associé, Département de médecine (Division de lamédecine expérimentale), Université McGill

Publications choisies

• Seidah N.G., Benjannet S, Wickham L, Marcinkiewicz J, Bélanger-Jasmin S, Stifani S, Basak A, Prat A, and Chrétien M: The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): Liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A., 100: 928-933, 2003
• Benjannet S., Rhainds D., Essalmani R., Mayne J., Wickham L., Jin W., Asselin M.-C., Hamelin J., Varret M., Allard D., Trillard M., Abifadel M., Tebon A., Attie A.D., Rader D.J., Boileau C., Brissette L, Chrétien M., Prat A. and Seidah N.G.: NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the LDLR and LDL-cholesterol. J Biol Chem., 279: 48865-48875, 2004
• Pasquato A., Pullikotil P., Asselin M-C., Vacatello M., Paolillo L., Ghezzo , Basso F.,Bello C., Dettin M., Seidah N.G. The Proprotein convertase SKI-1/S1P: in vitro analysis of lassa virus glycoprotein-derived substrates and ex vivo validation of irreversible peptide inhibitors J Biol Chem, 281: 23471-23481, 2006
• Pullikotil P, Benjannet S, Mayne J, Seidah N.G. The proprotein convertase SKI-1/S1P: Alternate translation and subcellular localization. J Biol Chem., 282: 27402-27413, 2007
• Seidah N.G. and Prat A. The proprotein convertases are potential targets in the treatment of dyslipidemia. J Mol Med., 85: 685-696, 2007
• Nassoury N., Blasiole D., Oler T. A., Benjannet S., Hamelin J., Attie A.D., Prat A., and Seidah N.G. The cellular trafficking of the secretory proprotein convertase PCSK9 and its dependence on the LDLR. Traffic, 6: 718-732, 2007
• Essalmani R., Zaid A., Marcinkiewicz J., Chamberland A., Pasquato A., Seidah N. G. and Prat A..In vivo functions of the proprotein convertase PC5/6 during mouse development: Gdf11 is a major substrate. Proc Natl Acad Sci U S A. 105:5750-5755, 2008
• Zaid A., Roubtsova A., Essalmani R., Marcinkiewicz E., Chamberland A., Hamelin J., Tremblay M., Jacques H., Jin W., Davignon J., Seidah N.G. and Prat A.: PCSK9: hepatocyte-specific LDL receptor degradation and critical role in liver regeneration. Hepatology, 48: 646-54, 2008
• Mayer G., Hamelin J., Asselin M.-C., Pasquato A., Marcinkiewicz E., Tang M., Tabibzadeh S. and Seidah N.G. The regulated cell-surface zymogen activation of the proprotein convertase PC5A directs the processing of its secretory substrates, J. Biol Chem. 283:2373-84, 2008
• Poirier S., Mayer G, Benjannet S., Bergeron E., Marcinkiewicz J., Nassoury N., Mayer H., Nimpf J., Prat A. and Seidah N.G. The Proprotein Convertase PCSK9 Induces the degradation of LDLR and its closest family members VLDLR and apoER2. J Biol Chem. 283:2363-72, 2008