Effet des molécules pro-résolutions sur la régénération musculaire

Le muscle squelettique compose environ 35-40% de la masse corporelle totale et est essentielle pour de nombreuses fonctions vitales. Afin d’assurer ses fonctions à long-terme, le muscle squelettique possède une capacité de régénération exceptionnelle, attribuable en grande partie à l’activité des cellules satellites, une population de cellules souches musculaires adultes. Suite à une blessure musculaire, les cellules satellites s’activent, prolifèrent et se différencient pour régénérer le tissu musculaire. Parallèlement, plusieurs types de cellules inflammatoires infiltrent le tissu lésé, où ils jouent un rôle essentiel dans l’orchestration et la stimulation de l’activité des cellules satellites.

Dans les dernières années, une nouvelle classe de médiateurs lipidiques a émergé, les médiateurs pro-résolutions. Ces médiateurs favorisent, entre autres, la transition du phénotype pro-inflammatoire vers anti-inflammatoire et empêchent la chronicisation de l’inflammation. Ces molécules pro-résolutions ont un grand potentiel thérapeutique mais leurs effets sur la régénération musculaire sont méconnus. Grâce à différents modèles in vivo et in vitro, nos travaux cherchent à comprendre l’effet des molécules pro-résolutions sur les fonctions des cellules satellites et sur la guérison musculaire suite à un traumatisme aiguë.

Dystrophie musculaire, inflammation chronique et molécules pro-résolutions

La dystrophie musculaire de Duchenne est caractérisée par l’absence de la protéine dystrophine qui sert à relier le cytosquelette des cellules musculaires à la matrice extracellulaire. En conséquence, dans les muscles dystrophiques, les fibres musculaires sont fragiles et les cellules satellites sont dysfonctionnelles. Ainsi, les muscles dystrophiques sont soumis à un processus de dégénération important et ont une capacité de régénération affaiblie. Cet état entraîne la perte progressive du tissu musculaire, une fibrose excessive et une réaction inflammatoire chronique. Le but des études menées dans le laboratoire est de comprendre les interactions entre les cellules satellites et leur microenvironnement dans le muscle dystrophique et d’agir sur ce microenvironnement afin de rétablir la fonction optimale des cellules satellites. Entre autres, l’effet des molécules pro-résolutions sur la régénération des muscles atteints de dystrophies ou d’autres myopathies sera analysé.

Nicolas Dumont est professeur adjoint à l’École de réadaptation de l’Université de Montréal et est chercheur au centre de recherche du CHU Ste-Justine. Les intérêts de recherche de son laboratoire portent sur différentes pathologies musculaires et sur leurs effets sur les cellules satellites, une population de cellules souches musculaires adultes qui est responsable de la régénération musculaire. Ses travaux récents montrent que la capacité régénérative des cellules satellites est déficiente dans la dystrophie musculaire de Duchenne, une maladie génétique grave entraînant la détérioration progressive et irréversible du tissu musculaire. Les travaux de recherche menés dans le laboratoire s’appliquent à comprendre comment certains facteurs extrinsèques, tels que l’inflammation et la fibrose, affectent la régénération musculaire dans des contextes physiologiques et pathologiques. Ultimement, ces projets de recherche visent à identifier des thérapies pouvant améliorer la capacité régénérative des cellules satellites chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (et d’autres myopathies) afin de transformer cette maladie dégénérative mortelle en une condition chronique contrôlée.

Description

Nous recherchons des étudiants à la maitrise, doctorat ou des stagiaires postdoctoraux motivés pour se joindre à notre laboratoire de recherche au centre de recherche du CHU Sainte-Justine. Les projets visent à comprendre comment les cellules souches sont affectées dans les dystrophies musculaires et les myopathies rares. Nous utilisons des techniques de pointe telles que la transcriptomique, les cellules souches pluripotentes induites provenant d'échantillons de patients, la modélisation 3D, l’édition génique et la microscopie à haute résolution, pour découvrir les mécanismes sous-jacents des défauts des cellules souches musculaires dans diverses maladies. Nous avons développé une plateforme translationnelle allant du criblage de médicaments in vitro, aux modèles précliniques in vivo pour identifier de nouvelles approches thérapeutiques ciblant les cellules souches pour restaurer la régénération et la fonction musculaire dans les myopathies. Vous pouvez visiter le site dumontlab.com pour plus d’information.

Nous recherchons des candidats passionnés par la recherche et les découvertes, possédant de bonnes compétences en communication, un esprit de collaboration et de bonnes connaissances en biologie moléculaire et cellulaire et/ou en physiologie. Nous proposons une formation et un mentorat personnalisés pour aider les étudiants à atteindre leur objectif de carrière. Si vous êtes intéressés, SVP envoyer votre CV, relevé de notes, et lettre de motivation à l’adresse suivante : nicolas.dumont.1@umontreal.ca

1.             Dort J, Orfi Z, Fiscaletti M, Campeau P, Dumont NA*. Gpr18 agonist dampens inflammation, enhances myogenesis, and restores muscle function in models of Duchenne Muscular Dystrophy. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2023 Aug 14;11:1187253. (impact factor: 6.7)
2. Marmen MB, Orfi Z, Dort J, Proulx-Gauthier JP, Chrestian N, Dumont NA, Ellezam B*. Decreased dystrophin expression and elevated dystrophin-targeting miRNAs in anti-HMGCR immune-mediated necrotizing myopathy. Acta Neuropathol. 2023 Oct;146(4):655-658. (impact factor: 15.9)
3. Conte TC, Bishop GD, Orfi Z, Moktari I, Deprez A, Cote I, Molina T, Kim T, Roussel MP, Maggiorani D, Benabdallah B, Leclerc S, Feulner L, Pellerito O, Mathieu J, Andelfinger G, Gagnon C, Beausejour C, McGraw S, Duchesne E, Dumont NA*. Clearance of defective muscle stem cells by senolytics restores myogenesis in myotonic dystrophy type 1. Nature communications 2023 Jul 19;14(1) :4033. (impact factor 17.7).
4. Da Silva A, Dort J, Orfi Z, Kho I, Pan X, Heckel E, Muscarnera G, van Vliet P, Huang S, Sturiale L, Messina A, Romero DA, van Karnebeek CDM, Wen XY, Hinek A, Lefeber DJ, Molina T, Andelfinger G, Yamanaka Y, Olivos HJ, Morales CR, Joyal JS, Garozzo D, Dumont NA* (co-corresponding author), Pshezhetsky AV*. N-acetylneuraminate pyruvate lyase controls sialyation of muscle glycoproteins essential for myogenesis and muscle function. Science advances 2023 Jun 30;9(26):eade6308. (impact factor: 14.1).
5. Deprez A, Orfi Z, Rieger L, Dumont NA*. Abnormal muscle stem cell function and myogenesis in acquired myopathies. Bioscience reports. 2023 Jan 31;43(1):BSR20220284 (impact factor: 3.8)
6. Dominici C, Villareal O, Dort J, Heckel E, Wang YC, Ragoussis I, Joyal JS, Dumont NA, Richard S*. Inhibition of type I PRMTs reforms muscle stem cell identity enhancing their therapeutic capacity. eLife 2023 Jun 7;12:RP84570. (impact factor: 8,7).
7. Senechal C, Fujita R, Jamet S, Maiga A, Dort J, Orfi Z, Dumont NA, Bouvier M, Crist C*. The adhesion G protein-coupled receptor Gpr116 is essential to maintain the skeletal muscle stem cell pool. Cell Reports 2022 Nov 15;41(7) :111645. (impact factor: 10).
8. Raad S, David A, Sagniez M, Orfi Z, Dumont NA, Smith M, Faure C*. Directed differentiation of EA/TEF patient-derived induced pluripotent stem cells into esophageal epithelial organoids reveal SOX2 dysregulation at the anterior foregut stage. Disease models and mechanisms. 2022 Nov 1;15(11):dmm049541. (impact factor: 5.7)
9. Mashinchian O, De Franceschi FD, Nassiri S, Michaud J, Migliavacca, Aouad P, Metairon S, Pruvost S, Karaz S, Fabre P, Molina T, Stuelsatz P, Hegde N, Le Moal E, Dammone G, Dumont NA, Lutolf MP, Feige JN, Bentzinger CF*. An engineered multicellular stem cell niche for the 3D derivation of human myogenic progenitors from iPSCs. EMBO J. 2022 Jun 15:e110655 (impact factor: 14).
10. Fabre P, Molina T, Orfi Z, Dumont NA*. Assessment of muscle function following transplantation of iPSC-derived myoblasts. Current Protocols. 2022 Jan;2(1):e356. (Impact factor 2.5)
11. Deprez A, Orfi Z, Radu A, He Y, Dartora DR, Dort J, Dumont NA* (co-last author), Nuyt AM* Transient Neonatal Hyperoxia induces long-lasting impact on skeletal muscle growth. Clinical Science. 2021 Nov 26;135(22) : 2589-2605. (impact factor 6.9)
12. Soulez M, Tanguay PL, Do Florence, Crist C, Dort J, Kotlvarov A, Gaestel M, Dumont NA, Meloche S*. ERK3-MK5 signaling regulates myogenic differentiation and muscle regeneration by promoting FoxO3 degradation. Journal of Cellular Physiology. 2022 Feb 9. doi: 10.1002/jcp.30695 (Impact factor 6.5).
13. Dort J, Orfi Z, Fabre P, Molina T, Conte TA, Greffard K, Pellerito O, Bilodeau JF, Dumont NA*. Resolvin-D2 targets myogenic cells and improves muscle regeneration in Duchenne Muscular Dystrophy. Nature Communications. 2021 Oct 29;12(1):6264. (impact factor 17.7)
14. Molina T, Fabre P, Dumont NA*. Fibroadipogenic progenitors in skeletal muscle homeostasis, regeneration, and diseases. Open Biology. 2021 Dec;11(12):210110  (impact factor: 7.1)
15. Le Moal E, Collerette-Tremblay J, Dumontier S, Boutin J, Dort J, Orfi Z, Michaud J, Desroches A, Giguère H, Trân K, Vézina F, Raynaud C, Balg F, Feige JN, Denault JB, Marsault E, Auger-Messier M, Dumont NA, Bentzinger CF*. The Peptidic Hormone Apelin Stimulates Endogenous Repair in Laminin Alpha-2 Deficient Muscular Dystrophy. Soumis à Science Translational Medicine (second round of revision). June 2023. (impact factor 19.4)
16. Feichtinger RG^#, Mucha BE^#, Hengel H^#, Orfi Z^#, Makowski C, Dort J, D’Anjou G, Nguyen TTM, Buchert R, Juenger H, Freisinger P, Baumeister S, Schoser B, Ahting U, Keimer R, Nguyen CT, Fabre P,  Gauthier J, Miguet M, Lopes F, AlHakeem A, AlHashem A, Tabarki B, Kandaswamy KK, Bauer P, Steinbacher P, Prokisch H, Sturm M, Strom TM, Ellezam B, Mayr JA, Schöls L, Michaud JL, Campeau PM, Haack TB, Dumont NA* (2019). Recessive mutations in the transcription factor PAX7 are a new genetic cause of Myopathy. Genetics in Medicine. Nov;21(11):2521-31. ^#Co-premier auteur. (impact factor 8.8)
17. Dort J, Fabre P, Molina T, Dumont NA*. (2019). Macrophages are key regulators of stem cells during muscle regeneration and diseases. Stem Cell Int. Jul14;2019 :4761427. (Impact factor 5.1)
18. Wang YX, Feige P, Brun CE, Hekmatnejad B, Dumont NA, Renaud JM, Faulkes S, Guindon D, Rudnicki MA*. (2019). EGF stimulates asymmetric division in muscle stem cells and enhances regeneration of dystrophin-deficient muscle. Cell Stem Cell 2019 Mar 7;24(3):419-432. (impact factor 25.3)
19. Duchesne E, Dufresne SS, Dumont NA*. (2017) Impact of inflammation and anti-inflammatory modalities on skeletal muscle healing: from fundamental research to the clinic. Phys Ther. 97(8) :807-817. (impact factor 3.1)
20. Brun CE & Dumont NA*. (2016) Cell autonomous defects in satellite cells impair muscle regeneration in Duchenne muscular dystrophy. Med Sci. 32(10):800-02. (impact factor: 0.8)
21. Lukjanenko L, Perruisseau-Carrier C, Jung MJ, Migliavacca E, Hedge N, Karaz S, Jacot G, Metairon S, Raymond F, Lee U, Sizzano F, Wilson DH, Dumont NA, Palini A, Fassler R, Steiner P, Descombes P, Rudnicki MA, Von Maltzahn J, Feige JN, Bentzinger CF*. (2016) Loss of Fibronectin from the aged stem cell niche affects the regenerative capacity of skeletal muscle. Nature Med. 22(8):897-905. (Impact factor : 87.2)
22. Dumont NA, Rudnicki MA*. (2016) Targeting muscle stem cell intrinsic defects to treat Duchenne muscular dystrophy. Npj Regen Med. 16006. (impact factor : 14.4)
23. Dufresne SS, Frenette J, Dumont NA*. (2016) Inflammation and muscle regeneration: a double-edge sword. Med Sci. 32(6):591-597. (impact factor: 0.8)
24. Dufresne SS, Dumont NA (co-premier auteur), Boulanger-Piette A, Fajardo VA, Gamu D, Kake-Guena SA, David RO, Bouchard P, Lavergne E, Penninger JM, Pape PC, Tupling AR, Frenette J*. (2016) Muscle RANK is a key regulator of calcium storage, SERCA activity, and function of fast-twitch skeletal muscles. AJP – Cell Physiol. 310(8) :C663-72. (impact factor : 5.3)
25. Dumont NA, Wang YX, Von Maltzahn J, Pasut A, Bentzinger CF, Brun CE, Rudnicki MA*. (2015) Dystrophin expression in muscle stem cells regulates their polarity and asymmetric division. Nature Med. 21(12): 1455-63. (Impact factor : 87.2)
26. Dick SA, Chang NC, Dumont NA, Bell R, Putinski C, Kawabe Y, Litchfield DW, Rudnicki MA, Megeney LA*. (2015) Caspase 3 cleavage of Pax7 inhibits self-renewal of satellite cells. PNAS. 22 :112(38) :E5246-52. (impact factor 10.9)
27. Dumont NA, Wang YX, Rudnicki MA*. (2015) Intrinsic mechanisms regulating satellite cell function. Development. May 1;142(9):1572-81. (impact factor 6.8)
28. Dufresne SS, Dumont NA (co-premier auteur), Bouchard P, Lavergne E, Penninger JM, Frenette J*. (2015) Osteoprotegerin protects against muscular dystrophy. Am J Pathol. 185(4):920-6. (impact factor 5.8)
29. Dumont NA, Bentzinger CF, Sincennes MC, Rudnicki MA*. (2015) Satellite cells and skeletal muscle regeneration. Comp Physiol. 1;5(3):1027-59. (impact factor 8.9)
30. Price FD, von Maltzahn J, Bentzinger CF, Dumont NA, Yin H, Chang NC, Wilson DH, Frenette J, Rudnicki MA*. (2014) Inhibition of JAK-STAT signaling stimulates adult satellite cell function. Nature Med. 20(10):1174-81. (Impact factor : 87.2)
31. Wang YX, Dumont NA, Rudnicki MA*. (2014) Muscle stem cells at a glance. J Cell Sci. 1;127(21):4543-8. (impact factor 5.2)
32. Bentzinger CF, von Maltzahn J, Dumont NA, Stark DA, Wang YX, Nhan K, Frenette J, Cornelison DD, Rudnicki MA*. (2014) Wnt7a stimulates myogenic stem cell motility and engraftment resulting in improved muscle strength.  J Cell Biol. 205(1):97-111. (impact factor 8.1)
33. Bentzinger CF, Wang YX, Dumont NA, Rudnicki MA*. (2013) Cellular dynamics in the muscle satellite cell niche. EMBO Rep. 14(12):1062-72. (impact factor 9.1)
34. Dumont NA, Frenette J*. (2013) Macrophage colony-stimulating factor-induced macrophage   differentiation   promotes   regrowth   in atrophied   skeletal muscles and C2C12 myotubes. Am J Pathol. 182(2):505-15. (impact factor 5.8)
35. Dumont N, Frenette J*. (2010) Macrophages protect against muscle atrophy and promote muscle recovery in vivo and in vitro: a mechanism partly dependent on the IGF-1 signaling molecule. Am J Pathol. 176(5):2228-35. (impact factor 5.8)
36. Goudenege S, Lamarre Y, Dumont N, Rousseau J, Frenette J, Skuk D, Tremblay JP*. (2010) Laminin-111: a potential therapeutic agent for Duchenne muscular dystrophy.  Mol Ther. 18(12):2155-63. (impact factor 12.9)
37. Rousseau J, Dumont N, Lebel C, Quenneville SP, Côté CH, Frenette J, Skuk D, Tremblay JP*. (2010) Dystrophin expression following the transplantation of normal muscle precursor cells protects mdx muscle from contraction-induced damage. Cell Transplant. 19(5):589-96. (impact factor 4.1)
38. Dumont N, Bouchard P, Frenette J*. (2008) Neutrophil-induced skeletal muscle damage: a calculated and controlled response following hindlimb unloading and reloading. Am J Physiol-Regul. 295(6):R1831-8. (impact factor 3.2)
39. Dumont N, Lepage K, Côté CH, Frenette J*. (2007) Mast cells can modulate leukocyte accumulation and skeletal muscle function following hindlimb unloading. J Appl Physiol. 103(1):97-104. (impact factor 3.9)