Rôle du facteur de transcription ETV6 dans la leucémogenèse de l’enfant.  L’oncogenèse est un processus multi-étapes impliquant l’accumulation de mutations dans les oncogènes et les gènes répresseurs de tumeurs. Le bras court du chromosome 12 humain est affecté par des réarrangements génétiques menant à la perte de matériel génétique dans diverses tumeurs hématologiques. Il a été démontré que le chromosome 12p12.3 contient un gène répresseur putatif qui serait important dans la leucémogenèse de l’enfant, ainsi que dans l’étiologie de certaines tumeurs solides. Le facteur de transcription ETV6 serait ce gène candidat. Dans ce projet nous poursuivons la caractérisation de ETV6 en identifiant des gènes ciblés par ce répresseur transcriptionnel afin de recréer le réseau de régulation et en déterminant la nature des partenaires protéiques du complexe de répression.

Déterminants génétiques de la leucémie de l’enfant.  La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est le cancer pédiatrique le plus fréquent et la principale cause de décès chez les enfants. Nous proposons que l’origine de la leucémie de l’enfant s’explique par une combinaison de facteurs génétiques de susceptibilité et des expositions environnementales. Peu d'études se sont penchées sur le rôle de variations génétiques héréditaires dans la modulation du risque de LAL chez l'enfant. Nous avons démontré que la LAL pédiatrique pourrait être le fruit d'une collaboration entre plusieurs variations dans les gènes régulant l'efficacité du métabolisme d'agents cancérogènes, le maintient de l'intégrité génomique et la réponse au stress oxydatif. Des études pan-génomiques récentes supportent le rôle de la génétique dans la pathogenèse de la LAL. Toutefois, peu de facteurs de risque génétiques de la LAL ont été caractérisés, laissant les causes génétiques de cette maladie largement inexpliquées, quoiqu'il est probable qu'elle soit le résultats de collaborations entre variantes génétiques rares et communes.Un modèle plus réaliste de cette maladie implique la combinaison de variantes fonctionnelles rares et communes jumelées à des variations génomiques somatiques et des changements épigénetiques. Le développement du séquençage haut-débit et des outils bioinformatiques connexes nous donnent une vue inégalée du paysage génomique de la LAL pédiatrique. Ces données permettent de détecter à la fois les variantes germinales communes et rares ainsi que les mutations somatiques spécifiques aux cellules leucémiques.  Ces approchent génomiques génèrent de grands ensembles de jeux de données qui nécessitent de développer des outils bioinformatiques afin d’assurer une gestion, intégration et analyse efficace et productive de ces données. L'identification des événements génétiques menant à la leucémogenèse, ménera au développement d'outils de recherche et cliniques qui amélioreront la détection, le diagnostic et le traitement de la leucémie pédiatrique.

Étude des facteurs génétiques influençant la susceptibilité de développer des effets secondaires à long-terme suite aux traitements chez les survivants de leucémie pédiatrique.  Bien que 85% des LAL soient guéries par les traitements actuels, l'exposition aux agents de chimiothérapie ou à la radiothérapie pendant une période de développement critique chez l'enfant a été associée avec une fréquence élevée de problèmes de santé tardifs dans plus de deux tiers des survivants. La sévérité et la fréquence de ces effets dans cette population est très variable et les causes de cette variabilité inconnues. L'absence de marqueurs biologiques permettant de détecter ces effets secondaires tôt dans leur développement demeure un problème.Nous avons réuni une équipe multidisciplinaire regroupant des chercheurs cliniciens et fondamentaux qui se penchera sur ce problème dans le but d’identifier des marqueurs biologiques spécifiques aux effets secondaires les plus communs chez les survivants de la LAL pédiatrique. Ceux-ci comprennent des effets neurocognitifs, un syndrome métabolique, de la cardiotoxicité et de la morbidité squelettique. Nous proposons d'élucider les mécanismes menant à ces problèmes de santé en étudiant les variantes génétiques ainsi qu'une panoplie de biomarqueurs cliniques pertinents. Nous voulons aussi déterminer l'impact de certains marqueurs génétiques et biologiques sur le traitement à long-terme chez les survivants de la LAL pédiatrique. Ces résultats mèneront au développement de nouvelles stratégies et d'outils cliniques pour prévenir, ou du moins réduire, l'apparition des effets à long-terme des traitements, améliorant ainsi la détection, le diagnostic et le traitement de la leucémie pédiatrique.

Généticien moléculaire, Daniel Sinnett est professeur titulaire au Département de pédiatrie. Ses recherches portent principalement sur les déterminants génétiques et génomiques des cancers pédiatriques tels que la leucémie. Cofondateur du Childhood Leukemia International Consortium, qui regroupe des chercheurs et chercheuses de 21 pays, il s’intéresse également aux conséquences de la médecine de précision sur la prise de décision clinique et la prise en charge des survivants. Favorisant l’échange et la collaboration entre les divers intervenants du domaine médical, il est engagé auprès de la relève et travaille en étroite collaboration avec plusieurs fondations institutionnelles et privées afin d’élaborer des stratégies d’application et de diffusion des connaissances.

Publications choisies

• B. Ge, D. K. Pokholok, E. Grundberg,  T. Kwan, L. Morcos, J. Le,  D.J. Verlaan, V. Koka, K.C.L. Lam, V. Gagné, J. Dias, R. Hoberman, A. Montpetit, M.M. Joly, E. J. Harvey, D. Sinnett, P. Beaulieu*, R. Hamon*, A. Graziani, K. Dewar, E. Harmsen, J. Majewski, A.K. Naumova,  M. Blanchette, H.H.H. Göring, K.L. Gunderson, T. Pastinen (2009). Global patterns of cis-variation in human cells revealed by high-density allelic expression analysis. Nature Genetics  Nov;41(11):1216-22.
• Sherborne A, Hosking FJ, Prasad RB, Kumar R, Koehler R, Vijayakrishnan J, Papaemmanuil E, Bartram CR, Stanulla M, Schrappe M, Gast A, Sheridan E, Taylor M, Kinsey SE, Lightfoot T, Roman E, Irving JAE, Allan JM, Moorman AV, Harrison CJ, Tomlinson IP, Szalai C, Semsei AF, Erdelyi DJ, Krajinovic M, Sinnett D, Healy J, Neira AG, Hemminki K, Greaves M, Houlston RS (2010). Variation at 9p21.3 (CKN2A) influences childhood acute lymphoblastic leukemia risk. Nat Genet. Jun;42(6):492-4.
• Busche S, Ge B, Vidal R, Spinella J-F, Saillour V, Richer C, Healy J, Chen S-H, Droit A, Sinnett D#, Pastinen T. (2013) Integration of high-resolution methylome and transcriptome analyses to dissect epigenomic changes in childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer Research, May 35(4) e157-162. #corresponding author.
• Spinella J-F, Cassart P, Richer C, Saillour V, Ouimet M, Langlois S, St-Onge P, Sontag T, Healy J, Minden M, Sinnett D (2016) The genomic characterization of pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia reveals novel recurrent driver mutations.  Oncotarget 2016 Sep 1. doi: 10.18632/oncotarget.11796
• Marcoux S, Drouin S, Laverdière C, Alos N, Andelfinger GU, Bertout L, Curnier D, Friedrich MG, Kritikou EA, Levy E, Lippé S, Marcil V, Raboisson M-J, Rauch F, Robaey P, Séguin C, Sultan S, Krajinovic M, Sinnett D.  (2016)The PETALE Study: Late Adverse Effects and Biomarkers in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Survivors.  Pediatric Blood & Cancer Dec 4. doi: 10.1002/pbc.26361  (PETALE-CIHR team leader)