PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) est le neuvième membre des protéases à sérine dites convertases de proprotéines, une famille d’enzyme reconnue pour moduler l’activité de centaines de substrats. PCSK9 est un régulateur majeur des niveaux de lipoprotéines de faible densité (LDL) qui transporte ~70% du cholestérol dans le sang (le «mauvais cholestérol») et est donc par le fait même un élément très important pour la santé vasculaire. PCSK9 peut lier les récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes et induire leur dégradation dans les lysosomes empêchant ainsi l'internalisation des particules de LDL ce qui cause l'augmentation des niveaux de LDL circulant, un facteur de risque majeur causant l'athérosclérose. Certaines mutations humaines du gène PCSK9 peuvent protéger le porteur contre les maladies coronariennes tandis que d’autres mutations peuvent accélérer l’athérosclérose et causer des crises cardiaques à un très jeune âge. PCSK9 est donc une cible thérapeutique majeure pour réduire les maladies cardiovasculaires. Nos données récentes montrent que PCSK9 est capable d'accélérer la dégradation d'autres récepteurs importants impliqués dans le métabolisme des triglycérides et que sa fonction peut-être régulée par des protéines spécifiques du foie. Il importe donc d’en connaitre d’avantage sur le mécanisme par lequel PCSK9 augmente ou diminue le cholestérol et les triglycérides sanguins. Notre laboratoire de recherche s’intéresse à élucider le mécanisme de PCSK9 et à trouver de meilleurs moyens de contrer son activité néfaste en développant de nouvaux inhibiteurs de PCSK9. Les résultats des projets de recherches menés au laboratoire ont un fort potentiel d’applications cliniques.

Poirier S, Mamarbachi M, Chen WT, Lee AS, Mayer G. (2015) GRP94 regulates circulating cholesterol levels through blockade of PCSK9-induced LDLR degradation. Cell Rep. 2015 Dec; 13:2064–2071. 

Demers A, Samami S, Lauzier B, Des Rosiers C, Ngo Sock ET, Ong H, Mayer G. (2015) PCSK9 induces CD36 degradation and impacts long-chain fatty acid uptake and triglyceride metabolism in adipocytes and in mouse liver. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 35:2517-2525.

Canuel M, Butkinaree C, Essalmani R, Poirier S, Benjannet S, Asselin MC, Marcinkiewicz J, Chamberland A, Guillemot J, Mayer G, Sisodia S, Jacob Y, Prat A, Seidah NG. (2015) Amyloid precursor-like protein 2 and sortilin do not regulate the PCSK9-mediated low density lipoprotein receptor degradation but interact with each other. J Biol Chem, 290 :18609-18620.

Poirier S, Samami S, Mamarbachi M, Demers A, Chang TY, Vance DE, Hatch GM and Mayer G. (2014) The epigenetic drug 5-azacytidine interferes with cholesterol and lipid metabolism. J Biol Chem. 289:18736-18751.  JBC July 4th cover.

Leblond F, Poirier S, Yu C, Duquette N, Mayer G, Thorin E (2014) The anti-hypercholesterolemic effect of low p53 expression protects vascular endothelial function in mice. PLoS ONE. 9: e92394. doi:10.1371/journal.pone.0092394.

Poirier S, Mayer G (2013) The biology of PCSK9 from endoplasmic reticulum to lysosomes: new and emerging pharmacological checkpoints to control LDL-cholesterol. Drug Design, Development and Therapy. 7:1135-1148.

Seidah NG, Poirier S, Denis M, Parker R, Miao B, Mapelli C, Prat A, Wassef H, Davignon J, Hajjar KA, Mayer G (2012) Annexin A2 is a natural extrahepatic inhibitor of the PCSK9-induced LDL receptor degradation. PLoS ONE 7: e41865. doi:10.1371/journal.pone.0041865.

Poirier S*, Mayer G*, Murphy SR, Garver WS, Chang TY, Schu P, Seidah NG (2013) The cytosolic adaptor AP-1A is essential for the trafficking and function of NPC1. Traffic. 14: 458–469. *Co-first authors.

Benjannet S, Luna Saavedra YG, Hamelin J, Asselin MC, Essalmani R, Pasquato A, Lemaire P, Duke G, Miao B, Duclos F, Parker R, Mayer G, Seidah NG. (2010) Effects of the prosegment and PH on the activity of PCSK9: evidence for additional processing events. J Biol Chem. 284:28856-28864.

Mayer G, Poirier S, Seidah NG (2008) Annexin A2 is a C-terminal PCSK9 binding protein that regulates endogenous LDL receptor levels. J Biol Chem. 283:31791-31801

Labonté P, Begley S, Guévin C, Asselin MC, Nassoury N, Mayer G, Prat A, Seidah NG (2009) PCSK9 impedes HCV infection in vitro and modulates liver CD81 expression. Hepatology. 50:17-24. (Cover illustration of the journal).