Signalisation d'un récepteur couplé à une protéine G dans la membrane nucléaire

Nous avons démontré que des récepteurs d'endothéline (ETB), ß-adrénergiques (β1AR, β3AR) et de l'angiotensine II (AT1R, AT2R) sont présents dans les membranes de noyaux isolés du myocarde ventriculaire et des myocytes ventriculaires de rats. Ces récepteurs étaient fonctionnels en ce qui concerne la liaison aux ligands et étaient couplés à des mécanismes de signalisation induits par un récepteur, dont l'adénylcyclase, les protéines kinases et les récepteurs de l'IP3/canaux Ca2+. Données encore plus importantes, il a été démontré que les agonistes βAR et l'angiotensine II augmentent la synthèse d'ARN de novo dans les noyaux isolés alors que l'ET-1 a un effet inhibiteur. La capacité de l'isoprotérénol ou de l'AngII d'augmenter la transcription a été bloquée par l'anatoxine coquelucheuse, impliquant Gαi. Les agonistes RAT1 sélectifs, mais pas les RAT2 sélectifs, ont fait augmenter le Ca2+ dans les noyaux isolés : l'inhibition d'IP3R a empêché cet influx du Ca2+ et atténué l'augmentation de la synthèse d'ARN induite par l'activation du RAT1. Ainsi, l'activation des RCPG des membranes nucléaires entraîne des changements du Ca2+ nucléaire qui, en retour, régule l'expression génétique.

Signalisation p38 MAP kinase dans le cœur

Il existe 4 isoformes de p38 : α, β, δ, γ. On croyait que p38α était l'isoforme le plus abondamment exprimé dans le cœur. Toutefois, nous avons démontré que l'abondance de la protéine p38γ est similaire à celle de p38α. De plus, la surcharge de pression a produit une translocation de p38γ dans le noyau, tandis qu'aucun changement n'a été observé dans la distribution de p38α. Les kinases situées en aval de p38α et de p38β comprennent MK2, MK3 et MK5. MK2 et MK5 semblent atténuer différents effets néfastes de l'activation chronique de p38 (ci-après).

MK2

La fonction physiologique de MK2 comprend la régulation de l'expression des cytokines inflammatoires. Nous avons montré qu'une déficience en MK2 entraîne le maintien de la fonction diastolique dans des cœurs de souris pendant une surcharge chronique de pression.

MK5

MK5/PRAK est une protéine sérine/thréonine kinase dont la fonction physiologique est présentement inconnue. La régulation de MK5 est controversée, puisqu'il a été montré qu'elle est activée par p38α/β, ERK3 et ERK4. Nous avons récemment montré que ERK3, mais pas ERK4 ou p38α, interagit avec MK5 dans le cœur. De plus, MK5 participe à l'atténuation de la capacité de la surcharge chronique de pression d'induire une augmentation de la fibrose interstitielle myocardique.

ERK3

ERK3 est un MAP kinase atypique dont la régulation en amont et la fonction physiologique demeurent présentement peu connues. Nous avons récemment montré que ERK3 interagit avec MK5 dans des cœurs de souris et qu'il participe à l'atténuation de la capacité de la surcharge chronique de pression d'induire une augmentation de la fibrose interstitielle myocardique. En outre, l'haploinsuffisance de ERK3 produit une rigidité accrue du myocarde ventriculaire gauche.