Historiquement, la fonction principale des espèces réactives de l'oxygène (communément nommées "ROS": Reactive Oxygen Species) en a été un d'oxydant, causant des dommages délétères à la cellule par un processus couramment qualifié de "stress" oxydant. Toutefois, nous, et d'autres groupes de recherche, avons démontré que les ROS pouvaient servir à la signalisation cellulaire physiologique et pathophysiologique en causant l'inactivation des Protéines Tyrosines Phosphatases (PTPs) de façon spécifique. Les projets dans mon laboratoire visent à élucider la fonction des membres de la famille des PTPs, des régulateurs clefs dans la signalisation des espèces réactives de l'oxygène, contrôlant plusieurs voies de signalisation dont certaines pouvant mener à la croissance, la prolifération, la sénescence et à la mort cellulaire. Nos efforts sont principalement centrés sur leur rôle dans les pathophysiologies cardiaques.

À ce jour, les recherches sur les ROS ont clarifié certains des réseaux de signalisation contrôlant l'homéostasie cellulaire en condition physiologique et pathophysiologique. Les ROS sont désormais considérés comme étant des régulateurs de nombreuses fonctions cellulaires telles que la migration, l'autophagie, la sénescence et de certains mécanismes physiologiques telles que le tonus vasculaire, la glycémie et l'hypertrophie cardiaque.

La phosphorylation est un processus dynamique et réversible par lequel la phosphorylation net d'un substrat reflète l'activité coordonnée des protéines kinases qui le phosphorylent et des protéines phosphatases qui catalysent sa déphosphorylation. Or, en réponse à des signaux extracellulaires, la production contrôlée et localisée de ROS exerce un niveau additionnel de contrôle sur la signalisation des phosphoprotéines en régulant l'activité phospho-hydrolytique des membres de la famille des PTPs.

Cette régulation de l'activité catalytique des PTPs est déterminée par l'architecture du site actif de cette famille d'enzymes, caractérisées par le motif unique His-Cys-(X)5-Arg-(Ser/Thr) situé à la base de la cavité du site actif, qui crée un environnement acidifiant, abaissant le pKa de la cystéine catalytique. Donc, l'environnement acidifiant cause la déprotonation de la chaine latérale de la cystéine catalytique, en ion thiolate, ce qui en fait un excellent nucléophile pour les phosphates de ses substrats, tout en le rendant particulièrement sensible aux oxydants cellulaires, les ROS. En d'autres mots, l'oxydation de la cystéine catalytique de certains membres spécifiques des PTPs neutralise leur activité catalytique et facilite la signalisation dépendante de la phosphorylation.

La centaine de membres de la famille des PTPs qui sont encodées dans le génome humain sont potentiellement régulées par l'oxydation de leur cystéine catalytique, en acide sulphénique. Cette modification est réversible, et la réduction des PTPs inactivées mène à l'arrêt du signal engendré par les protéines kinases. Nous avons développé une nouvelle approche méthodologique (Cysteinyl-Labeling Assay) permettant de capturer, purifier et identifier les PTPs qui ont été réversiblement oxydées in vivo.

Un volet de la recherche effectué dans mon laboratoire utilise cette approche méthodologique afin d'identifier quelles PTPs sont spécifiquement inactivées dans une voie de signalisation donnée, et représentent un point de contrôle critique dans le développement des pathologies cardiaques.

Un autre volet plus technique de mon laboratoire vise à développer, en collaboration avec d'autres laboratoires, de nouvelles approches complémentaires basées sur le Cysteinyl-Labeling Assay. Ces approches visent à développer des sondes spécifiques aux PTPs permettant: 1) l'identification des PTP oxydées par spectrométrie de masse; 2) la localisation cellulaire de l'inactivation des PTPs par immunofluorescence in situ; 3) de même qu'à déterminer les modifications post-traductionnelles menant à la réduction des PTPs, selon le modèle cellulaire et la voie de signalisation activée.

D'autres projets portant sur le rôle de PTP1B et de PTPalpha dans le coeur hypertrophié sont aussi en cours de développement.