Thèmes

•     Biologie du développement, sénescence et cancer
•     Contrôle de l’expression des gènes

Développement, différentiation, transcription, fonction hypophysaire et régulation hormonale

Nous utilisons l’étude des mécanismes de régulation transcriptionelle de l’expression des gènes pour découvrir des régulateurs du développement, de la différentiation cellulaire et de l’action hormonale. C’est ainsi que nous avons découvert Pitx1, le prototype d’une famille de trois facteurs de transcription à homéodomaine qui jouent des rôles critiques lors du développement embryonnaire. En plus de leur rôle dans l’organogénèse hypophysaire, Pitx1 et Pitx2 marquent chacun une moitié du mésoderme latéral (la postérieure pour Pitx1 et la gauche pour Pitx2) en accord avec le rôle de Pitx1 comme gène-maître de la spécification de l’identité des membres postérieurs et avec le rôle de Pitx2 dans la latéralisation gauche-droite des organes internes (cœur, poumons, estomac). Nous étudions plus particulièrement le rôle de ces facteurs dans la fonction hypophysaire et de Pitx1 dans le programme de développement des membres postérieurs. Pitx2 et Pitx3 sont exprimés de façon séquentielle lors de la formation des muscles et nous étudions leurs rôles à différentes étapes de la myogenèse. Les facteurs Pitx agissent dans différents tissus sur le contrôle de la prolifération et dans le cas de Pitx3, il contrôle aussi la survie des neurones dopaminergiques du mésencéphale, ceux-là mêmes qui dégénèrent dans la maladie de Parkinson.

Nous avons aussi découvert un facteur à boite T, Tpit, qui est un régulateur positif pour la différentiation des cellules corticotropes et mélanotropes de l’hypophyse, alors qu’il est un régulateur négatif de la différentiation gonadotrope. Nous étudions les mécanismes par lesquels ce régulateur transcriptionnel contrôle non seulement le sort cellulaire mais aussi l’ensemble des fonctions propres aux cellules corticotropes de l’hypophyse: ces fonctions Tpit-dépendantes sont définies par des approches génomiques dont le ChIP-chip et le profilage d’expression. Ces mêmes approches génomiques nous ont permis d’identifier plusieurs régulateurs histospécifiques de l’hypophyse ainsi que des nouveaux co-régulateurs de l`action hormonale.

Notre modèle d’étude transcriptionnelle, le gène de la pro-opiomélanocortine (POMC) hypophysaire, est activé en réponse à l’hormone hypothalamique CRH et réprimé par les glucocorticoïdes (Gc) et leurs récepteurs (GR). L’action de la CRH est médiée au niveau transcriptionnel par une sous-famille de récepteurs nucléaires orphelins, les facteurs NGFI-B (Nur77), Nurr1 et Nor1, et nous étudions les mécanismes par lesquels ils activent la transcription. Leur activité est aussi antagonisé par un autre récepteur nucléaire, GR, et nous étudions le mécanisme de cet antagonisme, la trans-répression, qui dépend d’interactions entre protéines plutôt qu’entre protéines et DNA.

La découverte de Tpit nous a amené à caractériser une déficience hormonale méconnue, soit que le déficit isolé en ACTH, et à montrer que deux tiers de ces cas qui sont mortels pour les nouveau-nés, sont dus à des mutations du gène TPIT. L’élucidation des mécanismes de la trans-répression de POMC par GR nous a amené à identifier des protéines essentielles pour cette rétroaction négative; ces protéines sont souvent absentes dans les adénomes corticotropes qui causent la maladie de Cushing et sont vraisemblablement la cause de la résistance hormonale aux glucocorticoides.

• Directeur, unité de recherche en génétique moléculaire à l'Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM), affilié à l'UdeM

Projets de recherche pour étudiants 2e et 3e cycles et post-doctoraux

Le Laboratoire de génétique moléculaire de l'IRCM recrutera, au cours de la prochaine année, des étudiants 2/3e cycles et/ou post-doctoraux (PDF). Les projets sont financés par des subventions des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) et les étudiants peuvent être inscrits à l'Université de Montréal ou à l'Université McGill.

1. Epigénétique.
   
   Mécanismes du remodelage de la chromatine par les facteurs pionniers.Ce projet étudiera les mécanismes d'action des facteurs pionniers en utilisant le modèle hypophysaire Pax7 développé dans notre laboratoire [Budry et al. The selector gene Pax7 dictates alternate pituitary cell fates through its pioneer action on chromatin remodeling. Genes and Dev. 2012, 26 (20): 2299 à 2310].
    
2. Les mécanismes pathogéniques de la maladie de Cushing.
   
   La maladie de Cushing est causée par des adénomes hypophysaires qui sécrètent des quantités excessives d'ACTH menant à un état d'hypercortisolisme. Nous étudions des protéines dérégulées qui sont impliquées soit dans la résistance aux glucocorticoïdes [Bilodeau et al., Role of Brg1 and HDAC2 in GR trans-repression of pituitary POMC gene and misexpression in Cushing disease. Genes Dev 2006, 20(20):2871-2886] et/ou dans la dérégulation de la prolifération [Roussel-Gervais et al., The Cables1 gene in glucocorticoid regulation of pituitary corticotrope growth and Cushing disease. J Clin Endocrinol Metab, 2016, 101(2):513–522.] [Roussel-Gervais et al., Cooperation between cyclin E and p27Kip1 in pituitary tumorigenesis. Mol Endocrinol 2010, 24(9):1835-1845].
    
3. Les mécanismes de spécification de l'identité des membres postérieurs.
   
   Ce projet étudie les bases moléculaires des particularités structurales des membres postérieurs (jambes) par comparaison aux membres antérieurs (bras) à l'aide de modèles de souris et d'approches génomiques. Des travaux antérieurs ont identifié les gènes Pitx1 et Tbx4 comme gènes maîtres pour la spécification de l'identité des membres postérieurs [Ouimette et al., Divergent transcriptional activities determine hindlimb identity. Nature Comm 2010, Jul 13; 1(4):1-9].

Communiquez avec: jacques.drouin@ircm.qc.ca

• Professeur aux programmes de biologie moléculaire de la Faculté de médecine de l'UdeM
• Professeur à l'Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM), affilié à l'UdeM

• Professeur associé, Département de médecine (Division de la médecine expérimentale), Département d’anatomie et de biologie cellulaire et Département de biochimie,Université McGill

• Roussel-Gervais A, Couture C, Langlais D, Takayasu S, Balsalobre A, Rueda BR, et al. The Cables1 gene in glucocorticoid regulation of pituitary corticotrope growth and Cushing disease. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 101(2):513-522.
• Mayran A, Pelletier A, Drouin J. Pax factors in transcription and epigenetic remodelling. Semin Cell Dev Biol. 2015; 44:135-144.
• Bifsha P, Yang J, Fisher RA, Drouin J. Rgs6 is Required for Adult Maintenance of Dopaminergic Neurons in the Ventral Substantia Nigra. PLoS Genet. 2014;10(12):e1004863.
• L’honore A, Commere PH, Ouimette JF, Montarras D, Drouin J, Buckingham M. Redox regulation by Pitx2 and Pitx3 is critical for fetal myogenesis. Dev Cell. 2014;29(4):392-405.
• Langlais D, Couture C, Drouin J. The Stat3/GR interaction code: predictive value of direct/indirect DNA recruitment for transcription outcome. Molecular Cell. 2012;47(1):38-49.
• Budry L, Balsalobre A, Gauthier Y, Khetchoumian K, L’honore A, Vallette S, et al. The selector gene Pax7 dictates alternate pituitary cell fates through its pioneer action on chromatin remodeling. Genes Dev. 2012;26(20):2299-310.
• Langlais D, Couture C, Kmita M, Drouin J. Adult pituitary cell maintenance: lineage-specific contribution of self-duplication. Mol Endocrinol. 2013;27(7):1103-12.
• Mollard P, Hodson DJ, Lafont C, Rizzoti K, Drouin J. A tridimensional view of pituitary development and function. Trends Endocrinol Metab. 2012;23(6):261-9.
• Ouimette JF, Lavertu Jolin M, L’Honoré A, Gifuni A, Drouin J. Divergent transcriptional activities determine limb identity. Nature Communications. 2010;1(4):1-9.