Thèmes

•  Analyse structurale des macromolécules
•  Signalisation cellulaire

Fonction de l’architecture moléculaire en catalyse enzymatique, interactions macromoléculaires et conception des inhibiteurs

Afin de comprendre le fonctionnement des protéines et enzymes au niveau moléculaire, et de pouvoir appliquer cette connaissance aux traitements de maladies, nous nous sommes penchés sur des macromolécules impliquées dans le métabolisme et dans les mécanismes de défense des plantes.

La voie de la glycolyse, centrale chez tous les organismes vivants, converti le glucose en intermédiaires métaboliques qui fournissent de l’énergie sous forme d’ATP afin de permettre les  fonctions cellulaires. L’enzyme glycolytique qui a concentré beaucoup de nos efforts est la fructose 1,6-bisphosphate aldolase. Cette aldolase catalyse le clivage d’un lien C-C très spécifique, une réaction considérée comme étant difficile à accomplir en chimie organique. L’aldolase s’est avérée être une source inépuisable de connaissances fondamentales sur la façon dont les enzymes sont capables d’exécuter leurs fonctions catalytiques, et a permis d’ouvrir de nouvelles perspectives sur le rôle de la glycolyse dans divers mécanismes cellulaires. Nous nous sommes intéressés en particulier au comportement de cette enzyme dans différentes maladies qui présentent toutes une utilisation du glucose considérable; le cancer, certaines infections protozoaires (la malaria, la maladie du sommeil, la leishmaniose) et le diabète de type II en sont des exemples. La conception des inhibiteurs contre cette enzyme cible nous permettra d’envisager une nouvelle approche thérapeutique contre ces maladies. Lors de la glycolyse, des métaboliques secondaires et surtout toxiques sont générés; ces derniers sont capables de modifications de  protéines cellulaires, modifications liées à certaines pathologies comme le diabète. Des enzymes de déglycation, à même de défaire ce type de modifications au niveau moléculaire, existent et sont actuellement étudiées.

En parallèle, nous nous intéressons à des enzymes capables de cliver le même lien C-C et également d’agir sur des substrats très similaires mais néanmoins présentant des différences géométriques au niveau du lien clivé. La compréhension du mécanisme de cette reconnaissance et de ce clivage qui semblent moins spécifiques, ouvrirait la voie à un contrôle de la virulence bactérienne.

Une facette plus récente de notre recherche a été la liaison à l’ADN des facteurs de transcription des plantes, liaison qui permet d’améliorer leur résistance aux maladies.

Les techniques utilisées au sein de notre laboratoire afin d’explorer la structure du vivant au niveau moléculaire sont la cristallographie de protéines, la dynamique moléculaire, et l’enzymologie. Depuis plusieurs années, nous essayons par ailleurs d’appliquer les avantages de la microgravité à la croissance de cristaux protéiques afin d’être en mesure de contourner ce facteur limitant des études cristallographiques. Le clonage de gènes, l’expression et la purification de protéines, la mutagénèse dirigée, l’enzymologie, la bioinformatique et la culture cellulaire sont aussi des outils de recherche quotidiennement utilisés dans le cadre de notre recherche.

• Pour consulter les publications du Dr. Jurgen Sygusch : http://esilrch1.esi.umontreal.ca/~syguschj/publication.html