La prolifération tissulaire est un processus finement contrôlé qui résulte d’un équilibre entre la division et la mort cellulaire. Chez les organismes multicellulaires, les cellules interrogent continuellement leur environnement pour la présence de nutriments et de signaux (mitogènes, facteurs trophiques, stress) afin de décider si elles doivent s’auto-renouveler, proliférer, se différencier ou mourir. Une mauvaise interprétation de ces signaux peut entraîner le développement d’un cancer ou d’autres maladies.

Le laboratoire de Sylvain Meloche utilise une approche interdisciplinaire qui comprend la biochimie, la biologie cellulaire, des modèles de souris génétiquement modifiées et la chimie biologique pour comprendre comment les voies de signalisation contrôlent le destin des cellules normales et cancéreuses. Définir l’importance et l’inter-connectivité de ces événements de signalisation permettra de mieux comprendre le processus de transformation maligne et aidera à l’identification de nouvelles molécules cibles pour le traitement du cancer.Projets de recherche en cours dans le laboratoire :

1. Étude de la régulation et du rôle de la voie de signalisation des MAP kinases ERK1/2 dans la prolifération et différenciation cellulaire, et implication dans la pathogénèse du cancer.
2. Étude de la régulation et du rôle de la voie de signalisation atypique ERK3/4-MK5 dans la différenciation cellulaire, la réponse au dommage à l’ADN et la suppression tumorale.
3. Analyse fonctionnelle des enzymes de conjugaison de l’ubiquitine (E2s) et des enzymes de déubiquitination (DUBs) impliquées dans le contrôle du cycle cellulaire et la tumorigénèse.
4. Développement de molécules inhibitrices ciblant le système ubiquitine-protéasome comme nouvelle approche de thérapie ciblée du cancer.
5. Identification d’une nouvelle cible pharmacologique dans le cancer du foie.

Sylvain Meloche, Ph.D., est chercheur principal à l’Institut de recherche en immunologie et en cancérologie de l’Université de Montréal. Il est aussi titulaire de la Chaire de recherche du Canada en signalisation cellulaire. Après des études doctorales en pharmacologie moléculaire à l’Université de Montréal, Sylvain Meloche a effectué un stage postdoctoral en immunologie à l’Institut de recherches cliniques de Montréal, puis un second en biochimie à l’Université de Nice en France. En 1992, le professeur Meloche débute sa carrière d’enseignement et établit ses activités de recherche au Centre hospitalier de l’Université de Montréal. Plus récemment, depuis son arrivée à l’IRIC en 2003, Sylvain Meloche a contribué à identifier les mécanismes de régulation de la protéine p27 et a démontré qu’elle jouait un rôle très important dans le développement de tumeurs. Il poursuit également ses travaux sur la famille d’enzymes MAP kinases par le biais d’une approche génétique, notamment en créant des modèles de souris déficientes pour ces enzymes.

• Frémin C, Meloche S. From basic research to clinical development of MEK1/2 inhibitors for cancer therapy. J Hematol Oncol 2010; 3: 8.
• Voisin L, Saba-El-Leil MK, Julien C, Frémin C, Meloche S. Genetic demonstration of a redundant role of extracellular signal-regulated kinase 1 (ERK1) and ERK2 mitogen-activated protein kinases in promoting fibroblast proliferation. Mol Cell Biol 2010; 30: 2918-2932.
• Rousseau J, Klinger S, Rachalski A, Turgeon B, Déléris P, Vigneault E, Poirier-Héon JF, Davoli MA, Mechawar N, El Mestikawy S, Cermakian N, Meloche S. Targeted inactivation of Mapk4 in mice reveals specific nonredundant functions of Erk3/Erk4 subfamily mitogen-activated protein kinases. Mol Cell Biol 2010; 30: 5752-5763.
• Déléris P, Trost M, Topisirovic I, Tanguay PL, Borden KL, Thibault P, Meloche S. Activation loop phosphorylation of ERK3/ERK4 by group I p21-activated kinases (PAKs) defines a novel PAK-ERK3/4-MAPK-activated protein kinase 5 signaling pathway. J Biol Chem 2011; 286: 6470-6478.
• Ceccarelli DF, Tang X, Pelletier B, Orlicky S, Xie W, Plantevin V, Neculai D, Chou YC, Ogunjimi A, Al-Hakim A, Varelas X, Koszela J, Wasney GA, Vedadi M, Dhe-Paganon S, Cox S, Xu S, Lopez-Girona A, Mercurio F, Wrana J, Durocher D, Meloche S, Webb DR, Tyers M, Sicheri F. An allosteric inhibitor of the human Cdc34 ubiquitin-conjugating enzyme. Cell 2011; 145: 1075-1087.
• Duhamel S, Hébert J, Gaboury L, Bouchard A,Simon R, Sauter G, Basik M, Meloche S. Sef downregulation by Ras causes MEK1/2 to become aberrantly nuclear localized leading to polyploidy and neoplastic transformation. Cancer Res 2012; 72: 626-635.
• Tanguay PL, Déléris P, Meloche S. L’émergence d’une nouvelle voie de signalisation: PAK-ERK3/4-MK5. Med Sci Amérique 2012; 1: 162-178.
• Deschênes-Simard X, Gaumont-Leclerc MF, Bourdeau V, Lessard F, Moiseeva O, Forest V, Igelmann S, Mallette FA, Saba-El-Leil MK, Meloche S, Saad F, Mes-Masson AM, Ferbeyre G. Tumor suppressor activity of the ERK/MAPK pathway by promoting selective protein degradation. Genes Dev 2013; 27: 900-915.
• Courcelles M, Frémin C, Voisin L, Lemieux S, Meloche S*, Thibault P*. Phosphoproteome dynamics reveal novel ERK1/2 MAP kinase substrates with broad spectrum of functions. Mol Syst Biol 2013; 9: 669. (* corrresponding authors)
• Marquis M, Daudelin JF, Boulet S, Sirois J, Crain K, Mathien S, Turgeon B, Rousseau J, Meloche S*, Labrecque N*. The catalytic activity of the MAP kinase ERK3 is required to sustain CD4⁺CD8⁺ thymocyte survival. Mol Cell Biol 2014; 34: 3374-3387. (* corrresponding authors)
• Grote D, Moison C, Duhamel S, Chagraoui J, Girard S, Yang J, Mayotte N, Coulombe Y, Masson J-Y, Brown GW, Meloche S*, Sauvageau G*. E4F1 is a master regulator of CHK1 mediated functions. Cell Rep 2015; 11: 210-219. (* corrresponding authors)
• Frémin C, Saba-El-Leil MK, Lévesque K, Ang S-L, Meloche S. Redundancy of Erk1 and Erk2 MAP kinases during development. Cell Rep 2015: in press.