Mes principaux intérêts de recherche sont les mécanismes immunitaires innés qui sont impliquées dans les maladies cardiovasculaires, en particulier la septicémie et la maladie coronarienne aiguë. J’ai eu la chance de me former auprès d’éminents scientifiques, les Drs GézaFejes-Tóth (Université Semmelweis, Budapest, néphrologie et les eicosanoïdes) et Jürgen C. Frölich (Stuttgart et Hanovre, RFA, eicosanoïdes et inflammation) qui ont transformé mon approche de recherche en recherche de pointe passionnante qui peut avoir un impact sur la santé humaine et le traitement.

Un thème commun de mes recherches est la contribution des mécanismes immunitaires dérégulés au développement des maladies cardiovasculaires. Un objectif majeur du laboratoire est de caractériser les médiateurs bioactifs et des nouveaux mécanismes qui régulent la fonction des leucocytes, plaquettes et cellules endothéliales et leurs interactions.

A) DAMPs mitochondriaux et dysfonctionnement des leucocytes dans le sepsis.

Nos recherches en cours portent sur les molécules libérées par les mitochondries endommagées, l'ADN mitochondrial et les peptides N-formyles, également connus sous le nom de « damage-associated molecular patterns » ou DAMPs. En raison de leur ancestrale microbienne, ces constituants mitochondriaux ressemblent à ceux des bactéries et pourraient déclencher un dysfonctionnement immunitaire une fois libérés. Nous avons découvert que l’ADN mitochondrial via TLR9 peut altérer la fonction des neutrophiles, y compris la phagocytose, supprimer l’apoptose des neutrophiles, aggraver les lésions tissulaires et prolonger l’inflammation. Pour étudier les effets de peptides N-formyles, notre laboratoire utilise une combinaison d`outils classiques de biologie cellulaire, de biochimie, d`immunologie ainsi que des modelés animaux et des technologies innovantes telles que les matrices de phosphokinases pour identifier de nouvelles voies de signalisation intracellulaire.

B) Structure-fonction de la protéine C-réactive (CRP) et maladies coronariennes aigues.

La protéine C-réactive, un réactif de phase aiguë, est depuis longtemps reconnue comme un biomarqueur de l'inflammation. Cependant, ses fonctions biologiques restent insaisissables. La CRP existe sous différentes conformations et des changements de sa conformation peuvent révéler des actions pro-inflammatoires cachées dans la protéine native. Nos recherches visent à caractériser les mécanismes qui déclenchent des changements conformationnelles dans la CRP, ce qui contribuerait à terme à localiser les réactions inflammatoires sur la paroi vasculaire. Notre approche innovante combine des études in vitro utilisant des cellules humaines, des modèles animaux et des échantillons cliniques archivés. Cela nous permettra de mieux déchiffrer les rôles biologiques de la CRP en tant que médiateur de l'inflammation sous-jacente à la maladies coronarienne et, à terme, de concevoir de nouveaux traitements.

C) Résolution de l`inflammation.

De nombreuses études, dont la nôtre, ont fait progresser le concept selon lequel la résolution de l'inflammation est un processus actif, gouverné par des médiateurs lipidiques et protéiques spécialisés, qui, s'il est défectueux, peut contribuer à la pathogenèse de nombreuses maladies. Considérant que l'activation du récepteur de peptides N-formylée (en particulière, le FPR2) intègre des signaux inflammatoires et pro-résolvants, nous étudions les effets des lipoxines et des résolvines de la série D sur les circuits de protection et de résolution spécifiques aux cellules qui pourraient favoriser la résolution. L'activation de FPR2 pour faciliter la résolution peut ouvrir une nouvelle voie thérapeutique avec le potentiel dans la gestion des maladies inflammatoires.

Thèmes

• Pathologie : Désordres immunologiques, maladies cardiovasculaires, maladies des voies respiratoires, diabète
• Immunologie, immunité innée
• Inflammation, résolution de l'inflammation
• Biologie cellulaire
• Pharmacologie

Intérêts de recherche

• Définir les mécanismes qui régulent l`immunité vasculaire (inflammation vasculaire)
• Étudier les mécanismes qui régulent l`activation, la fonction et la plasticité de leucocytes polymorphonucleaires (apoptose, phagocytose, NETose)
• Élucider les mécanismes de molécules anti-inflammatoires (les lipoxines, résolvines et l`antiflammines)
• Définir la structure-fonction relations de la protéine C-réactive dans les maladies coronariennes
• Étudier le dysfonction immunitaire associée au sepsis
• Identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour promouvoir la résolution de l`inflammation.

Médecin général de formation, le Dr Filep est diplômé en 1978 de l’Université Semmelweis, Budapest, Hongrie, où il a obtenu un MD. Pendant le même temps, il a aussi poursuivi sa formation dans le laboratoire du Dr Géza Fejes-Tóth à l’Université Semmelweis (équivalent à l’une maîtrise en science). Son projet d’étude était les mécanismes d`interaction entre la vasopressine, les prostaglandines et les kinines dans la régulation de la fonction rénale. Il a poursuivi sa formation complémentaire en recherche par des études postdoctorales dans les laboratoires du Dr Jürgen C Frölich (Stuttgart, RFA, 1982-1984; Hanovre, RFA 1985-1987), un expert en eicosanoïdes, et du Pierre Sirois (Sherbrooke, 1989-1992), un expert en pharmacologie des eicosanoïdes. Il est depuis professeur au l`UdeM, d’abord comme chercheur adjoint au Département de médecine (1993-1997), ensuite à titre de chercheur agrégé (1997-2002) et chercheur titulaire au Département de médecine (2002) et finalement comme professeur titulaire au Département de pathologie et biologie cellulaire (2003- ). Depuis 1992, il s'est aussi joint au Centre de recherche du HMR.

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