Signalisation dans le système immunitaire

Le but de notre équipe de recherche est d'élucider les voies de signalisation qui régulent le fonctionnement du système immunitaire, qu'il soit sain ou déficient, grâce à une approche génétique et biochimique combinée. Au fil des ans, nous avons montré que l'activation des cellules T par des antigènes est relayée par le recrutement séquentiel de deux classes de protéine tyrosine kinases (PTK) cytoplasmiques, à savoir la famille Src (Lck et FynT) et la famille Zap70/Syk. Nous avons découvert que ce mécanisme de signalisation est inhibé par une autre PTK, la Csk, qui inactive les kinases Src par la phosphorylation de leur tyrosine carboxyl-terminale inhibitrice. Nos études ont également montré que la fonction inhibitrice de la Csk exige sa capacité à interagir, par son domaine SH3, avec deux protéine tyrosine phosphatases (PTP) riches en proline: PEP et PTP-PEST. De plus, cette fonction est dépendante de l'habileté de la Csk à s'associer, par son domaine SH2, à des molécules adaptatrices telles que PAG, Dok-1 et Dok-2, qui recrutent la Csk à la membrane cytoplasmique. Notre travail actuel a pour but d'étudier l'impact et la régulation de la Csk et de ses partenaires dans les fonctions immunitaires normales, de même que dans des états altérés de la réponse immunitaire tels que l'anergie, la tolérance et l'autoimmunité.

Récemment, nous nous sommes intéressés à la découverte de la base moléculaire et immunologique d'une déficience immunitaire chez l'homme, la maladie lymphoproliférative liée au chromosome X. Cette maladie est causée par des mutations inactivantes d'une petite molécule adaptatrice du nom de SAP, laquelle est simplement composée d'un domaine SH2, et qui interagit avec le domaine cytoplasmique de récepteurs de cellules immunitaires de la famille SLAM. Nos analyses ont montré que la SAP est essentielle à la fonction des récepteurs de type SLAM, à cause de sa capacité à relayer le recrutement de la kinase Src FynT et à initier la signalisation de ces récepteurs. Nous examinons actuellement l'hypothèse selon laquelle les défauts immunitaires associés à la maladie lymphoproliférative liée au chromosome X seraient causés par des altérations des fonctions des récepteurs de la famille SLAM. Nous étudions également de nouvelles protéines (telles que EAT-2) liées structurellement à la SAP et susceptibles d'offrir des fonctions analogues aux siennes dans d'autres types de cellules.

• Perez-Quintero, L.A, Roncagalli, R., Guo, H., Latour, S., Davidson, D., and Veillette, A. EAT-2, a SAP-like adaptor, controls NK cell activation through phospholipase Cγ, Ca++, and Erk, leading to granule polarization. J Exp Med. 2014 Apr7; 211(4): 727-42
• Dong, Z., Davidson, D., Perez-Quintero, L.-A., Kurosaki, T., Swat, W. and Veillette, A. The adaptor SAP controls NK cell activation by regulating the enzymes Vav-1 and SHIP-1 and by enhancing conjugates with target cells. Immunity, 2012 June 29;36 (6):974-85
• Davidson, D., Shi, X. Zhong, M.-C., Rhee, I. and Veillette, A. The phosphatase PTP-PEST promotes secondary T cell responses by dephosphorylating the protein tyrosine kinase Pyk2. Immunity, 2010 Aug; 33: 1-14
• Dong, Z., Cruz-Munoz, M.E., Zhong, M.C., Chen, R., Latour, S., Veillette, A. Essential function for SAP family adaptors in the surveillance of hematopoietic cells by natural killer cells. Nat Immunol, 2009 Sep; 10 (9): 973-80
• Cruz-Munoz, M.E., Dong, Z., Shi, X., Zhang, S., Veillette, A. Influence of CRACC, a SLAM family receptor coupled to the adaptor EAT-2, on natural killer cell function. Nat Immunol, 2009 Mar; 10 (3): 297-305